Inspiré de la trilogie cinématographique Spider-Man et de la bd classique Spider-Man(TM), le jeu Spider-Man(TM) : Friend or Foe propose aux joueurs de livrer bataille puis de s'allier à des vilains notoires des films tels que Docteur Octopus, le Bouffon Vert, Venom et Sandman, pour ensuite se lancer dans une quête épique pour enrayer une menace terrifiante. Appuyé par un scénario original et des combats excitants, le jeu permet aux joueurs d'incarner Spider-Man ainsi qu'un autre super-héros ou super vilain. Les joueurs devront apprendre à maîtriser une variété de techniques de combat et à exécuter des combinaisons de coups en utilisant les deux personnages disponibles à tour de rôle. Pour la première fois dans un jeu de la série Spider-Man, un mode de jeu coopératif permettra à un deuxième joueur de joindre une partie en tout temps et d'incarner l'allié de Spider-Man, pour compléter la quête principale du jeu ou rejouer des niveaux spécifiques.